在之前的研究和临床试验中，第一代CD4CAR的一种不好的特性是CD4受体本身能够介导HIV感染。CD4分子含有4个细胞外结构域，依次命名为D1、D2、D3和D4。D1结构域离跨膜结构域最远，含有HIV包膜结合区。HLA II类结合位点主要在D1和D2 结构域发现。 D4结构域介导IL-16结合和CD4-CD4二聚化。IL-16是一种免疫调节性的细胞因子，主要在炎症位点作为CD4细胞的趋化因子发挥作用。在第一代CD4CAR中，IL-16在D4结构域上的结合可导致基于IL-16的潜在非特异性的CD